Biology of Aging

Biology of Aging team (Hayano Team)

老化制御研究室 早野研 
Biology of Aging team, Hayano Team

メンバー

チーフ
早野元詞
Motoshi Hayano

 

メンバー:
佐々木信成、長島隼人、新澤恵、利根川直也、山崎かれん、伊坂亜友美、工藤陽香
Members:
Nobunari Sasaki, Hayato Nagashima, Megumi Shinzawa, Naoya Tonegawa, Karen Yamazaki, Ayumi Isaka, Haruka Kudo

研究内容と目標 Research themes and objectives

 老化は普遍的な生命現象で、癌やアルツハイマー病、サルコペニア、加齢黄斑変性など様々な疾患のリスク因子として知られています。近年ではカロリー制限やNMNなどによる介入や、サーチュイン、mTOR、p16などの遺伝子によって老化が制御できることも報告されてきています。私たちは、「老化速度」を決定する分子機序の解明および、老化関連疾患誘導における生体をシステムとして理解することに興味を持ち研究を行なっています。

左が老化誘導なしのマウス、右が老化誘導後のICEマウス

後天的DNA損傷による老化速度制御モデル

 ウェルナー症候群やハッチンソン・ギルフォード症候群などの早老症と呼ばれる難病は、Werner遺伝子やLMNA遺伝子の変異によって老化速度が加速することが知られています。紫外線照射を含めた老化モデルに共通するのは「DNA損傷」であり、遺伝子変異が老化の原因と考えられてきました。しかしながら、DNA損傷はサーチュインを含むDNAやヒストン修飾を介したエピゲノム変化を誘導し、老化の原因となっているとするRCM(The Relocalization of Chromatin Modifiers)モデルが提唱されました(Mills and Sinclair et al., 1999, Oberdoerffer et al., 2008)。老化速度を決定することにエピゲノムが重要であることを示すため、David A. Sinclair研究室(Harvard Medical School)にて”ICE” (for inducible changes to the epigenome)マウスを構築しました。現在はアルツハイマー病、サルコペニアなど様々な疾患を対象とする研究と治療薬の開発を行なっております(Hayano et al., 2019, Jae et al., 2019)。

組織弾性変化と老化制御

 老化に伴って水晶体や肝臓など様々な臓器が硬くなり物性が変化することが知られています。また組織の物性変化は細胞接着、細胞内タンパク質などによって変化し、周辺の細胞分化や機能にまで影響すると考えられます。私たちは、老化に伴う物理的変化の原因とそれに伴う組織の機能制御と老化定量化に興味を持ち、研究を進めています。特に水晶体はDNAやミトコンドリアなどを持たない代謝によって維持される臓器であり、老化に伴って硬化することで「老眼」となります。眼の特徴的な臓器を老化研究のモデルとすることで新しい発見と、治療薬が開発できると期待しています。

光を介した老化制御

 近年、視覚や聴覚の情報といった感覚器を介した脳機能制御について注目が集まっています。網膜においては、「視る」光として赤、青、緑といった光波長を光受容体で受け取り視覚情報として処理しています。一方で、睡眠制御や記憶、感情といった機能をOPN4と呼ばれる非視覚系光受容体を介した青の光で制御されていることが報告されています (Fernandez et al., 2018)。私たちは、別の光波長である380nmといった紫の光刺激によって活性化するもう一つの非視覚系光受容体であるOPN5に着目し、感覚器を介した老化制御の可能性について研究を進めています。「Opt-quality」として光を介した適切な生体機能制御に迫るだけでなく、非視覚系光受容体を介して非侵襲的な老化関連疾患の治療法の開発が期待されます。

【Original Articles】

 

  1. Hayano, Motoshi and Yang, Jae-Hyun and Bonkowski, Michael S. and Amorim, Joao A. and Ross, Jaime M. and Coppotelli, Giuseppe and Griffin, Patrick and Chew, Yap Ching and Guo, Wei and Yang, Xiaojing and Vera, Daniel L. and Salfati, Elias L. and Das, Abhirup and Thakur, Sachin and Kane, Alice E. and Mitchell, Sarah J. and Mohri, Yasuaki and Nishimura, Emi K. and Schaevitz, Laura and Garg, Neha and Balta, Ana-Maria and Rego, Meghan A. and Gregory-Ksander, Meredith and Jakobs, Tatjana C. and Zhong, Lei and Wakimoto, Hiroko and Mostoslavsky, Raul and Wagers, Amy J. and Tsubota, Kazuo and Bonasera, Stephen J. and Palmeira, Carlos M. and Seidman, Jonathan G. and Seidman, Christine and Wolf, Norman S. and Kreiling, Jill A. and Sedivy, John M. and Murphy, George F. and Oberdoerffer, Philipp and Ksander, Bruce R. and Rajman, Luis A. and Sinclair, David A., DNA Break-Induced Epigenetic Drift as a Cause of Mammalian Aging (October 8, 2019). CELL-D-19-02606. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3466338 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3466338
  2. Yang, Jae-Hyun and Griffin, Patrick T. and Vera, Daniel L. and Apostolides, John K. and Hayano, Motoshi and Meer, Margarita V. and Salfati, Elias L. and Su, Qiao and Munding, Elizabeth M. and Blanchette, Marco and Bhakta, Mital and Dou, Zhixun and Xu, Caiyue and Pippin, Jeffrey W. and Creswell, Michael L. and O’Connell, Brendan L. and Green, Richard E. and Garcia, Benjamin A. and Berger, Shelley L. and Oberdoerffer, Philipp and Shankland, Stuart J. and Gladyshev, Vadim N. and Rajman, Luis A. and Pfenning, Andreas R. and Sinclair, David A., Erosion of the Epigenetic Landscape and Loss of Cellular Identity as a Cause of Aging in Mammals (September 30, 2019). CELL-D-19-02609. Available at SSRN: https://ssrn.com/abstract=3461780 or http://dx.doi.org/10.2139/ssrn.3461780
  3. Matsumoto S, Kanoh Y, Shimmoto M, Hayano M, Ueda K, Fukatsu R, Kakusho N, Masai H. Checkpoint-independent Regulation of Origin Firing by Mrc1 through Interaction with Hsk1 kinase. Mol Cell Biol. 2017 Jan 9. pii: MCB.00355-16. doi: 10.1128/MCB.00355-16.
  4. Hayano M., Kanoh Y., Matsumoto S., Renard-Guillet C., Shirahige K., and Masai H. Rif1 is a global regulator of timing of replication origin firing in fission yeast. Genes Dev. 2012 Jan 15; 26(2):137-50.
    This paper is selected by F1000

  5. Matsumoto S*., Hayano M*., Kanoh Y., and Masai H. Multiple pathways can bypass the essential role of fission yeast Hsk1 kinase in DNA replication initiation. J Cell Biol. 2011 Oct 31; 195(3):387-401.
    *equal contribution
    This paper is selected by F1000

  6. Hayano M., Kanoh Y., Matsumoto S., and Masai H. Mrc1 marks early-firing origins and coordinates timing and efficiency of initiation in fission yeast. Mol Cell Biol. 2011 Jun; 31(12):2380-91.
    This paper is selected by F1000

  7. Matsumoto S., Shimmoto M., Kakusho N., Yokoyama M., Kanoh Y., Hayano M., Russell P., and Masai H. Hsk1 kinase and Cdc45 regulate replication stress-induced checkpoint responses in fission yeast. Cell Cycle. 2010 Dec 1; 9(23):4627-37.

 

  1. Eto K., Eda K., Hayano M., Goto S., Nagao K., Kawasaki T., Kashimura H., Tarui H., Nishimura O., Agata K., and Abe S. Reduced expression of an RNA-binding protein by prolactin leads to translational silencing of programmed cell death protein 4 and apoptosis in newt spermatogonia. J Biol Chem. 2009 Aug 28; 284(35):23260-23271.

 

【Review Articles】
1. Hayano M., Matsumoto S., and Masai H. “DNA Replication Timing: Temporal and Spatial Regulation of Eukaryotic DNA Replication” DNA Replication, Recombination, and Repair 2016 Dec; pp 53-69

  1. Yamazaki, S., Hayano, M., and Masai, H. “Replication timing regulation of eukaryotic replicons: Rif1 as a global regulator of replication timing” Trends in Genetics. 2013 Aug;29(8):449-60 review
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